高尿酸治疗用药作用机理

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高尿酸治疗用药诊断高尿酸血症的标准正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男.5μmol/L或女μmol/L。高尿酸血症的分型诊断分型诊断有助于发现高尿酸血症的病因，给予针对性治疗。高尿酸血症患者低嘌呤饮食5天后，留取24小时尿检测尿尿酸水平。尿酸排泄不良型尿酸排泄少于2.86μmol/（kg·h），尿酸清除率小6.2ml/min。尿酸生成过多型尿酸排泄大于3μmol/（kg·h），尿酸清除率大于或等于6.2ml/min。混合型尿酸排泄超过3μmol/（kg·kh），尿酸清除率小于6.2ml/min。考虑到肾功能对尿酸排泄的影响，以肌酐清除率校正，根据尿酸清除率/肌酐清除率比值对高尿酸血症分型如下：10%为尿酸生成过多型；5%为尿酸排泄不良型；5%～10%为混合型。抑制尿酸生成药物抑制尿酸生成药物主要是针对嘌呤代谢生成尿酸的生理过程中使用抑制药物阻断黄嘌呤和次黄嘌呤向尿酸转化，从而降低循环血液中的尿酸水平。此类药物主要是黄嘌呤氧化酶抑制剂，因此类药物是于尿酸生成的源头位置发生作用，常又称为治疗高尿酸血症和痛风的一线药物。目前临床上使用的黄嘌呤氧化酶抑制剂包括别嘌呤醇和新型黄嘌呤氧化酶抑制剂非布司他。别嘌呤醇自20世纪60年代上市以来，使用己超过50年历史。别嘌呤醇能降低黄嘌呤氧化酶活性达90%，有效阻止尿酸的生成。最新的研究表明别嘌呤醇还有一定的促进尿酸排泄的功效，其主要机制是通过刺激多药耐药蛋白4从而介导尿酸外流。别嘌呤醇因其价格便宜，疗效显著，在临床治疗高尿酸血症和痛风中使用较为广泛。但是不可忽视的是，也因其年代久远，使用该药可能带来较为严重的副作用。使用别嘌呤醇带来最为严重的副作用是重型药疹（Drugrashwitheosinophiliaandsystemicsymptoms，DRESS）。重型药疹在临床上使用别嘌呤醇的病人中并不罕见，据不完全统计其发生率大约在10%左右。别嘌呤醇致重型药疹一般比较严重，常常有4成的机会导致死亡，就算病情得到控制而存活下来，也会发生永久性的并发症，给病人带来重大伤害。重型药疹的发病机制目前没有统一的定论，一般认为药疹的发生与种族基因多态性、服药的剂量、病人本身的肝肾功能等有一定关系。流行病学资料表明我国服用别嘌呤醇的病人出现重型药疹的机率比西方人群高，据相关报导指出，我国人群体内含有HLA-B等位基因的比例比西方人群高出9%，而发生重型药疹的病人中，含有HLA-B等位基因的病人比例接近98%，两者之间显示出高度相关性，因此，一份来自临床药物遗传学研究联盟的报告中提到，在临床中治疗高尿酸血症，如果病人携带有该等位基因，则尽量不要给予别嘌呤醇治疗。尽管如此，基因多态性并不是导致重型药疹的直接或唯一的条件，而且基因检测花费比较高、过程比较麻烦，因此在临床中对高尿酸血症病人实行基因筛查并不科学。也有学者认为，出现重型药疹可能和病人的个体因素有直接联系，尤其是在开始服用别嘌呤醇时，服药的剂量可能是导致重型药疹发生的直接原因。有报导宣称，当别嘌呤醇的首次服用药量超过mg/d时，病人出现重型药疹的机率远远大于使用较少药量的对照病人。在临床中还发现，一些高尿酸血症患者如果肾功能状况比较差，在使用别嘌呤醇治疗时也比较容易发生重型药疹，因为别嘌呤醇在体内代谢过程中会分解产生氧化嘌呤醇，该物质可能直接导致药物过敏反应的发生，而该物质一般由肾脏代谢排出，如果病人肾功能状况不佳，则导致该物质在体内积聚，从而发生重型药疹。在研究中，尚没有统一的定论说明首次幵始服用别嘌呤醇对重型药疹的发生有肯定的证据，但是鉴于众多报导显示此两者存在一定联系，美国最近的风湿病指南也提倡在治疗高尿酸血症时，对病人给予别嘌呤醇应该尽量使用较低的剂量，以此避免重型药疹的发生。如果高尿酸血症病人的肾功能状况比较好，则可以建议使用每天别嘌呤醇mg，如果病人本身有慢性肾病，肾功能状况不佳，则使用别嘌呤醇的剂量应该减半，随后也有研究指出，使用别嘌呤醇治疗的病人发生重型药疹，大部分是因为使用了多于以上建议药量的别嘌呤醇。在临床中使用别嘌呤醇如果发生重型药疹，应该使用大剂量的糖皮质激素进行紧急处理，在病情稳定后再减少糖皮质激素的用量和进行对症处理。此外，别嘌呤醇的代谢产物经肾脏排泄，其对于肾功能也有不同程度的影响，肾功能不全的高尿酸血症病人应该谨慎使用别嘌呤醇。非布司他是一种选择性的黄嘌呤氧化酶和黄嘌呤脱氢酶抑制剂，美国和欧洲都被证明是安全有效的降尿酸药。非布司他为对别嘌呤醇耐药或过敏的高尿酸血症患者提供了一个可行的替代方案，但目前该药的价格比较昂贵。非布司他在9年就己经通过了美国药监局的许何，在临床上进行推广，可以用来对高尿酸血症的病人的尿酸进行长时间的控制。非布司他与别嘌呤醇同为黄嘌呤氧化酶抑制剂，但是别嘌呤醇在体内经过吸收代谢后主要作用于黄嘌呤氧化酶，而对于黄嘌呤氧化酶的前体——黄嘌呤脱氢酶却没有作用，所以一旦别嘌呤醇的血药浓度降低，黄嘌呤氧化酶可以很快地得到补充，恢复催化黄嘌呤生成尿酸；而非布司他的作用更为全面，它不但能竞争结合黄嘌呤氧化酶，使其使去活性，它还能同时对其前体黄嘌呤脱氢酶进行抑制，单凭这一点，非布司他有着比别嘌呤醇更强的药力效应作用。非布司他本身的药物化学结构和别嘌呤醇的特征结构没有相似之处，所以对于那些使用别嘌呤醇没有效或者是产生了副作用的高尿酸血症病人来说，非布司他是一个可行的替代方案。此外，非布司他对于高尿酸血症病人的肝肾功能的没有明显的损害作用，病人如果肝肾功能欠佳，也可以使用此药治疗。黄嘌呤氧化酶的蛋白结构中最有代表性的是含钼结构，这个结构是黄嘌呤氧化酶发挥催化作用，促使黄嘌呤代谢成尿酸的功能结合点，因此这个结构便是药物作用的关键紀点；同时该结构上的钼原子可以存在氧化态和还原态，是区分黄噴呤氧化酶和黄嘌呤脱氧酶的特征结构。黄嘌呤氧化酶的钼结构需要钼辅因子帮助才能充分发挥其催化效能。非布司他在人体被吸收后，直接竞争性结合黄嘌呤氧化酶的钼结构，从而使黄嘌呤氧化酶失去结合尿酸的能力，与此同时，钼辅因子也就失去了作用，所以非布司他可以同时作用于黄嘌呤氧化酶和黄嘌呤脱氢酶，发挥比别嘌呤醇更有效率的抑制作用。非布司他作用于黄嘌呤氧化酶通过结合其钼结构发挥作用，但与钼原子的氧化态和还原态没有关系，与含有两种钼原子的钼结构都可以长时间的紧密结合。非布司他对黄嘌呤氧化酶有非常高的特异性，对嘌呤代谢生成尿酸过程中的其他酶类并没有抑制作用，因为对嘌呤的上游代谢并会有破坏作用。大量的研究报导都说明，使用非布司他治疗高尿酸血症，无论病人的肾脏排泄功能是否健全，两者的降尿酸效应没有显著的差异。因此使用此药没有必要根据病人的肾功能状态而给予不同的药量，另外一个原因就是非布司他也仅有50%不到是通过肾脏来代谢的需要注意的是，如果高尿酸血症病人的肾损害达到非常严重的程度甚至要使用透析来辅助治疗的话，使用非布司他时也要谨慎选择。有一份研究对非布司他可能造成肝损害进行了临床研宄，在对非重型肝功能不全的高尿酸血症患者进行非布司他治疗中，虽然那些肝功能不全还没有达到重度水平的病人服药后，其血药达峰浓度和血药浓度曲线面积相对于一般没有肝功能损害的病人都有一定程度的上升，上升幅度大约在25%左右，但是就治疗效果来说，所有病人体内的尿酸水平的改善却没有明显区别，因此，对于这一类的高尿酸血症病人来说，服用非布司他治疗，并没有必要减轻用药量。目前尚未见有报道针对重度肝功能不全的髙尿酸血症病人实行观察，在临床上面对此类病人时，需要衡量再三。促进尿酸排泄药物人类并不像某些动物那样体内含有尿酸酶，因此人类循环血液内的尿酸无法在体内再代谢分解，大部分的血尿酸会通过肾脏的过滤功能后，随尿液排出体外。如果病人肾脏代谢功能不佳，过滤－重吸收功能出现异常，则大部分血尿酸在经过肾脏吋或无法被过滤，或被重吸收入循环血液，则尿酸无法正常排出，在体内积聚，久而久之就演变为高尿酸血症。因此，促进血尿酸从肾脏和随尿液从体内排出，是降低病人血尿酸，治疗高尿酸血症比较直接有效的方法之一。将尿酸通过肾脏代谢出体外从而减低循环血液中尿酸含量的药物，一般有丙磺舒和苯溴马隆。但是在临床中给予病人服用此种降尿酸药时一定要嘱附病人多喝水，增加尿液的酸碱度，还要注意一般不能和利尿剂一类的药物一起服用，这可能会影响药效或者对肾脏造成损害。因为丙磺舒和苯溴马隆这种降尿酸药物起效的原理是促使尿酸从肾脏排泄，所以也可能发生由肾脏分泌的尿酸盐超负荷而带来的一系列副作用，也因为这个原因在临床上使用时需要多加留意病人肾脏功能变化情况。目前临床上较多使用的丙磺舒和苯溴马隆这两种增加尿酸排出的药物的作用机制是抑制尿酸盐转运蛋白1和葡萄转运体9等转运蛋白的活性从而控制机体对尿酸的再次吸收，以促使体内尿酸有效排出，因其作用的转运蛋白较多，可能会影响其他物质的代谢。新型降尿酸药物传统的降低体内尿酸的药物不是通过抑制尿酸在体内的合成就是促进尿酸从肾脏排泄。一些动物体内含有尿酸酶，可以在体内分解尿酸，而在自然生理条件下，人体没有尿酸酶，只能造排泄来降低血尿酸水平。尿酸酶具有可以促使尿酸分解为尿囊素的酶活性。尿囊素很容易溶解，可以轻松通过肾脏排出体外。鉴于此，很多高尿酸血症领域的研究专家也在幵发尿酸酶类的降尿酸药物，希望借此能通现在体内分解尿酸，达到降尿酸目的。有研究发现，尿酸酶的药效非常明显，如果通过静滴的途径使用尿酸酶药物的话，体内尿酸水平可以减少到零的水平，所以在给予尿酸酶治疗的时候要给予肾上腺皮质激素，避免出现应激性的急性病风病情。另外，使用尿酸酶进行降尿酸处理，可以有效的避免尿酸盐于关节处堆积而产生痛风石，一般来说，使用临床常用的降尿酸治疗，消除已形成的痛风石需要很长的时候，而使用尿酸酶治疗的话，仅需要数月，便可明显减轻痛风石。目前己经在部分国家被批准使用的尿酸酶药物还有普瑞凯希，这种尿酸酶药物是来源于大肠杆菌，然后经过人工改造的尿酸酶药物。普瑞凯希并不是尿酸酶单体，而是和另一种有机物单甲氧基聚乙二醇有机连接的一种复合药物。因为此药物采用特殊的化学手段来对尿酸酶进行了改造，所以普瑞凯希的药效可以保持较长时间，具有很好的降尿酸效应。普瑞凯希在前经美国药监局许可上市，特别适合那些使用了常用高尿酸血症药物却没有使尿酸降低至正常水平的痛风病人。普瑞凯希一般通过静滴给药，临床指南建议使用此药时应该每半个月进行一次，速度不宜过快。有临床研究提到，在对大量高尿酸病人分别于每半个月和每个月使用普瑞凯希进行治疗观察后发现，两种给药方法的降尿酸效能都特别明显，每半个月给药一次的组别中有接近50%的病人尿酸几乎降到0水平，而另一组则相应要差；10%左右，说明普瑞凯希对于降低痛风病人体内尿酸水平有非常高的疗效。而另一个研究也把普瑞凯希用于那些使用传经药物起不到降尿酸作用的痛风病人，在长期的治疗观察中，发现这些病人体内的血尿酸水平可以控制在个位数长达2年多，而且某些病人己经形成痛风石的，经过1年的治疗，大部分此类病人的痛风石几乎被消除。和其他尿酸酶降尿酸药一样，普瑞凯希也存在副作用，即输液反应，在临床中使用此药需要十分留心病人反应，并实行一定的预防措施。对高尿酸血症和痛风病人使用普瑞凯希处理一个季度至半年的时间后，有50%的病人可能体内产生此药的抗体，进而发现治疗无效和免疫反应等副作用。因此，学者们一致建议，在对痛风病人给予普瑞凯希进行治疗的时候，治疗时间超过了一个季度，但是尿酸没有降到个位数水平，而且发生明显副作用时，最好停止使用此药，改用其他疗法。普瑞凯希的出现，是对以往常用治疗高尿酸血症的药物的最好补充，也提供了万一使用以往的药物治疗无效的备用方案，此药在重要性很多研究者和学者位都一致认可。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇

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