中华糖尿病杂志，年第7卷第9期第-53页
作者：李医院正文目前，高尿酸血症已成为糖尿病之后第二大代谢性疾病，不但累及关节导致关节畸形、骨折，且可导致急慢性肾功能不全，诱发和加重糖尿病及冠心病、脑卒中等心脑血管疾病。糖尿病患者高尿酸血症的患病率明显高于普通人群。近年来大量研究显示，高尿酸血症影响糖尿病的多个环节，包括糖尿病及其慢性并发症的发生、发展。然而，目前临床医生对糖尿病合并高尿酸血症的危害认识不足，对该病的防治缺乏足够的重视，导致患者病情难以得到长期良好地控制。本文对上述问题进行分析总结，希望引起广大临床工作者的重视，并为临床实践提供理论依据。
一、高尿酸血症对糖尿病及其大血管和微血管并发症的影响
（一）高尿酸血症对胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能的影响
胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷是T2DM的主要病因，有关资料显示，高尿酸血症可通过加剧胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷，诱发和加重糖代谢紊乱[1]。年芬兰学者利用高胰岛素正糖钳夹技术对尿酸与胰岛素抵抗间的关联进行研究，结果显示，尿酸水平与胰岛素抵抗程度呈正相关，尿酸可作为胰岛素抵抗的标记[2]。该结论在其他类似研究中也得到了证实[3,4,5]，均提示高尿酸血症与胰岛素抵抗相关。
尽管高尿酸血症对胰岛β细胞功能的影响尚存在争议，但动物实验显示，尿酸可通过直接影响核因子（NF)-κB-诱导型一氧化氮合酶（iNOS)-一氧化氮（NO)信号通路影响胰岛β细胞胰岛素的合成和分泌。持续高尿酸血症所引起的胰岛β细胞死亡和功能异常是导致高尿酸小鼠血糖水平升高的重要原因[6]。与动物实验的研究结果相反，Tang等[7]对例T2DM患者进行研究发现，合并高尿酸血症的T2DM患者其胰岛素释放指数INSR30和INSR明显高于不合并高尿酸血症者。血尿酸水平在一定范围内与胰岛素水平似乎呈正相关，血尿酸高者分泌更多的胰岛素，但这并不意味着高水平的尿酸有利于胰岛β细胞的功能，这种情况与糖尿病前期胰岛素代偿性分泌增加的机制相似。
（二）高尿酸血症对糖尿病慢性并发症的影响
1．高尿酸血症与糖尿病大血管并发症：
大量研究显示，高尿酸血症是糖尿病血管并发症的独立危险因素，明显增加T2DM患者心血管事件的发生率和死亡率[8]。尿酸是高血压的一个危险因素。Bjornstad等[9]发现，在6年的随访中，血尿酸与糖尿病患者的收缩压存在正相关。Li等[10]对例T2DM住院患者进行横断面研究发现，血尿酸水平与T2DM患者高血压密切相关，但与动脉粥样硬化无关。邬丹等[11]对例T2DM患者的研究显示，合并高尿酸血症的T2DM患者冠状动脉疾病、颈动脉硬化和脑梗死的患病率更高。这些研究均提示，高尿酸血症是糖尿病大血管并发症的危险因素，与糖尿病大血管并发症的发生、发展有关。尿酸可能通过两种机制影响糖尿病大血管并发症的发生和发展：其一，高尿酸血症使其他心血管危险因素如高血压、脂代谢紊乱等增加；其二，尿酸通过激活肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统，增加氧化应激反应，促进炎症产生，直接参与动脉硬化的发生和发展。研究发现，降尿酸药物通过降低血尿酸水平从而阻断RAAS系统，抑制炎症反应，对心血管产生保护作用[12]。
2．高尿酸血症与糖尿病微血管并发症：
高尿酸血症是糖尿病肾病的独立危险因素[13]。当糖尿病肾病患者血尿酸水平≥μmol/L（6.3mg/dl）时，其肾病预后较差。在调整了年龄、性别等混杂因素后发现，高水平的尿酸是蛋白尿的独立预测因素[14]。对例糖尿病肾病患者进行的队列研究显示，在20年的随访过程中，85例合并高尿酸血症者血清肌酐双倍升高，而不合并高尿酸血症者血肌酐升高水平小于2倍，提示高水平的血尿酸加速了糖尿病肾病的恶化[15]。Kim等[16]回顾性分析发现，高水平的尿酸是三期及以上糖尿病肾病发展的独立预测因子。降尿酸治疗在降低血尿酸的同时，也可降低糖尿病肾病患者24h尿白蛋白排泄率，从而延缓糖尿病肾病的发生和发展。Joslin糖尿病肾病研究结果显示，血尿酸水平是1型糖尿病患者肾小球滤过率降低的最强独立预测因素。Miao等[17]对例T2DM患者随访研究发现，降尿酸过程中患者血尿酸水平与血肌酐水平和终末期肾衰呈正相关。在观察期前6个月，血尿酸每降低29.7μmol/L（0.49mg/dl），肾脏疾病终点事件的发生率降低6%。尿酸参与糖尿病肾病发生、发展的各个阶段，血尿酸水平可作为糖尿病肾病早期的生物标志物和有效的治疗标识[12]。有关资料显示，糖尿病肾病患者的NLRP3炎症小体、白细胞介素（IL）-1β上调，而高水平的尿酸与NLRP3炎症小体激活密切相关，推测尿酸可能通过激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β成熟和分泌，进而诱发肾脏炎症，促进糖尿病肾病的发生和发展[18]。
对尿酸与糖尿病其他微血管并发症的研究显示，糖尿病周围神经病变与高水平的血尿酸也存在一定的相关性。一项Meta分析显示，合并有糖尿病周围神经病变者血尿酸水平为（±55）μmol/L[(4.7±0.9)mg/dl]，而未合并者为（±53）μmol/L[(4.3±0.9)mg/dl][19]。Papanas等[20]研究显示，与不合并排汗功能障碍的糖尿病患者相比，合并排汗功能障碍者血尿酸水平更高。分析认为，高尿酸血症可加重氧化应激反应，从而促进和加重糖尿病患者的周围神经病变。
综上所述，高尿酸血症不但促进胰岛β细胞功能衰竭，与胰岛素抵抗互为因果，加剧糖代谢紊乱，而且可诱发和加重糖尿病大血管、微血管并发症，严重影响糖尿病的治疗效果，应重视糖尿病患者中高尿酸血症的防治。
二、糖尿病合并高尿酸血症的治疗
（一）一般治疗
1．饮食：
当糖尿病患者合并高尿酸血症时，应注意其饮食上的特殊性。除强调糖尿病饮食外，在一些情况下，尚应低嘌呤饮食，同时注意营养均衡。(1)碳水化合物：糖尿病患者鼓励进食粗粮，但粗粮中嘌呤含量较高，合并高尿酸血症时选择粗粮应慎重。块根类食物如土豆、藕、红薯等嘌呤含量低，是高尿酸血症患者常用食品，但该类食品淀粉含量高，属高糖食品，因此合并高尿酸血症时不宜选择。此外果糖虽然属于低嘌呤食品，也不加重糖代谢紊乱，但由于果糖可升高血尿酸水平，因此也不宜食用[21]。（2）蛋白质：糖尿病肾病患者应严格控制蛋白摄入，主张优质蛋白饮食，但该类食物多属高嘌呤食品，合并高尿酸血症患者血尿酸未达标前应慎用，达标后可适量选用。（3）脂类：糖尿病患者鼓励不饱和脂肪酸，限制饱和脂肪酸的摄入。该原则同样适用于高尿酸血症患者。
2．运动：
对于糖尿病和高尿酸血症患者，均提倡有氧运动，但不提倡剧烈运动。运动时间最好不超过30～40min/次，以中等强度为宜，运动方式以散步、游泳、太极等不伤及关节的运动为主，运动前后除及时监测血糖，尚需及时补充足够水分，确保每日尿量不少于ml，防止尿酸在体内蓄积。
（二）药物治疗
糖尿病合并高尿酸血症患者药物选择原则是优先选择兼有降尿酸作用的降糖、降压、调脂、抗凝药物，达到事半功倍的效果。
1．控制血糖：
对于合并高尿酸血症糖尿病患者在降糖药物选择上应遵循以下原则：（1）若无禁忌证，首选胰岛素增敏剂和双胍类降糖药物，次选α糖苷酶抑制剂，尽量不选胰岛素促泌剂或胰岛素；（2）若必须使用胰岛素促泌剂，可选用格列美脲，但最好与双胍或者胰岛素增敏剂合用；（3）若必须选用胰岛素，可与胰岛素增敏剂、双胍类、α糖苷酶抑制剂合用，尽可能减少外源性胰岛素的用量；（4）二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂对尿酸代谢影响不大，利格列汀分子结构与嘌呤相似，甚至有降尿酸作用，但该结论有待证实。胰高血糖素样肽1（GLP-1）对尿酸的影响尚无定论。
2．降尿酸：
糖尿病合并高尿酸血症在降尿酸药物的选择上尚未达成共识，但从其致病机制来看，该类患者既有尿酸合成增加又有排泄减少，因此笔者认为小剂量联合使用抑制合成和促进排泄的降尿酸药物效果更佳。但在使用时应注意以下几点：（1）别嘌呤醇应注意其超敏反应，国外发生率为1‰，国内发生率高达1%～3%。超敏反应主要包括三种类型，即重症多形红斑、大疱性表皮松解症和剥脱性皮炎，死亡率高达25%，而这主要与HLA-B*位点有关。其中，中国汉族人群该基因阳性率达10%，因此欧美及中国指南均建议中国汉族人在服用别嘌呤醇前应行HLA-B*基因检测，阳性者禁用别嘌呤醇。（2）非布司他副作用小于别嘌呤醇，其优势是对于轻或中度肾功能损害患者服用本品时不必调整剂量，但其作为新型药物不良反应有待观察。（3）苯溴马隆用药时需注意应用最小的有效药量，同时碱化尿液、多饮水，维持尿液pH在6.5~6.9，避免肾中尿酸盐晶体形成。
3．降血压：
糖尿病合并高血压高达60%，对于糖尿病合并高尿酸血症患者，应严格控制血压，以减少并发症的发生发展。降压药选择原则如下：（1）首选氯沙坦，因为该药在降压的同时可使血尿酸降低7%～15%；（2）次选对尿酸影响不大的降压药，如氨氯地平；（3）尽可能不选硝苯地平类和替米沙坦，因为这些药物可使血尿酸水平升高；（4）避免使用排钾利尿药，如双氢克尿噻、速尿、吲达帕胺，含钾利尿药，如复方降压片、北京降压零号等。
4．调脂、抗凝：
非诺贝特降低甘油三酯的同时兼有降尿酸作用，使血尿酸在原有基础上进一步下降25%～30%，因此糖尿病合并高尿酸血症且伴高甘油三酯血症的患者，非诺贝特是降脂首选。若患者以高胆固醇血症为主要血脂代谢异常，则选择阿托伐他汀钙，该药除降胆固醇外，兼有降尿酸作用，可使尿酸在原来的基础上下降10%。避免服用洛伐他汀等降脂药物，因其可升高血尿酸。对于糖尿病合并大血管及微血管并发症的患者，阿司匹林是常用的抗凝药物，虽小剂量阿司匹林（mg/d）抑制老年人肾脏尿酸排泄，长期使用会引起血尿酸升高，但阿司匹林不能停用。
文献备索
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