高尿酸症和痛风遗传学最新研究进展

痛风发病机制的核心方面是尿酸盐浓度升高，导致尿酸单钠晶体的形成。痛风的临床特征源于个体对这些沉积晶体的免疫反应。全基因组关联研究（GWAS）证实了尿酸排泄在控制血清尿酸盐水平和痛风风险方面的重要性，而且肾脏、肠道和肝脏为尿酸盐调节的重要部位。

痛风的发生机制

尿酸盐浓度升高是痛风发病机制的核心。尿酸盐水平过饱和，并形成尿酸单钠（MSU）晶体。痛风（自限性发作，包括慢性痛风性关节炎和痛风石）的临床症状是由MSU晶体的沉积和随后由这些晶体引起的免疫反应引发的。痛风的患病率在持续攀升，现在是成年人类风湿性关节炎的最常见形式。痛风与各种心脏代谢紊乱有关，包括高血压、Ⅱ型糖尿病、慢性肾病、血脂异常和心血管疾病。

痛风发展经历了几个阶段（图1）。与其他复杂表型相似，痛风的风险是由基因和环境及其相互作用共同决定的，另外还受内在因素影响，如年龄、性别和体重，膳食方面包括酒精、红肉、海鲜、加糖饮料和利尿剂的摄入。尿酸水平升高将导致痛风的风险增加，高尿酸血症是痛风的先决条件。

图1高尿酸血症和痛风的发展过程

高尿酸血症是由于尿酸高产出和低排泄导致的。代谢过程中的过量生产以及来自膳食组分的肝脏加工一起贡献了体内总尿酸盐的约20％。尿酸盐（主要在肾脏的近端小管中，其次在肠道中）的低分泌，促进高尿酸血症的发展。

在肾脏中，许多跨膜转运蛋白，包括ABC转运蛋白G家族成员2（ABCG2）、葡萄糖转运蛋白9型（GLUT9）和尿酸盐阴离子交换蛋白（URAT1），对于尿酸盐再摄取和分泌是非常重要的。在肠道中，ABCG2突变减少了ABCG2转运蛋白的部分功能，阻断尿酸排泄而导致排泄不足。

MSU晶体形成并被单核细胞吞噬，通过受体TLR2和TLR4的第二信号完成NLRP3（含有NOD-，LRR-和pyrin结构域的3）炎性体的激活和促炎性IL-1β的产生，这导致痛风性关节急性发作。急性发作与中性粒细胞胞外陷阱（NETs）和MSU晶体有关。NET还可能有助于形成痛风石。

虽然编码参与NLRP3（NOD-，LRR和含有pyrin结构域的3）炎性体通路的蛋白质的基因起作用，但是对从高尿酸血症到痛风的进展的遗传贡献仍然相对知之甚少。全基因组和靶向测序鉴定了与尿酸盐水平和痛风相关的罕见的群体特异性变异。

痛风遗传学GWAS研究

医院和约翰霍普金斯大学等多家机构的学者联合发表的最大的痛风遗传学GWAS研究采用欧洲人群队列研究（n=,），其次是来自日本的理化学研究所发表东亚人群队列研究（n=51,），约翰霍普金斯大学医学院和波士顿大学等多家机构联合发表的非洲裔美国人群队列研究（n=5,）。以上GWAS研究都检测了SLC2A9和SLC22A12基因，这两个基因编码的肾转运蛋白从尿液中重吸收尿酸。

在这三项血清尿酸盐水平GWAS研究中，位点数量差异显著：在东亚人群中检测到有4个位点（SLC2A9，ABCG2，SLC22A12和MAF）与血清尿酸盐水平显著相关，非洲裔美国人群中有三个位点（SLC2A9，SLC22A12和SLC2A12），欧洲人群中检测到28个位点（除SLC2A12外，包括了所有非裔美国人群和东亚人群的检测位点）（图2）。在混合人群验证实验中，以上检测位点大多数与痛风风险显著相关，仅有3个位点（(INHBB,HNF4G和UBE2Q2）非显著相关。实验结果表明尿酸盐控制的病因在全世界都是相似的，而且证实了控制尿酸排泄在痛风发病机制中的核心作用。

图2血清尿酸水平GWAS研究

今年3月国立台湾大学医学院的研究人员对两个汉族台湾队列进行了GWAS研究、其中包括例痛风病例和例汉族血统正常对照组。所有参与者均来自台湾生物样本库。结果发现4个SNP达到全基因组统计学显著水平（P5.0×10-8）。这些SNP位于或接近染色体4上的ABCG2、PKD2和NUDT9基因。ICSNPathway分析将rs鉴定为候选因果SNP，并将ABCG2鉴定为候选基因。Sherlcok分析确定了三个基因（PKD2，NUTD9和NAP1L5）与痛风的风险显著相关。

遗传学研究还发现了可遗传变异，可以预测治疗高尿酸血症的疗法（例如，降尿酸药物）的反应性。未来的研究将侧重于大型GWAS（包括无症状高尿酸血症个体）和增加全基因组测序数据的使用，以识别外显率较高的罕见遗传变异，为临床研究提供实验基础。

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参考文献：

1.Kottgen,A.etal.Genome-wideassociationanalysesidentify18newlociassociatedwithserumurateconcentrations.Nature.Genetics.45,–().

2.Okada,Y.etal.Meta-analysisidentifiesmultiplelociassociatedwithkidneyfunction-relatedtraitsineastAsianpopulations.Nature.Genetics.44,–().

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4.TanyaJ.Major.etal.Anupdateonthegeneticsofhyperuricaemiaandgout.NatureReviewsRheumatology.14,-().

Meng-tseGabrielLee.etal.IntegrativeGenome-WideAssociationStudiesofeQTLandGWASDataforGoutDiseaseSusceptibility.ScientificReports.9,().