中华糖尿病杂志，年第7卷第9期第-页
作者：包玉倩上海交通医院正文尿酸是人体内嘌呤代谢的产物。长久以来，提起尿酸，人们更易联想到其水平升高后对肾脏及关节的损害。近年，越来越多的证据表明高尿酸对健康的威胁远不止于此，通常与肥胖、高血糖、高血压及血脂异常等成人代谢病伴发，是代谢综合征的关联组分，也是动脉粥样硬化性心血管疾病的又一重要帮凶。然而，亦有观点认为尿酸作为抗氧化物质对心血管系统具有保护性作用。为此，重新审视尿酸在动脉粥样硬化中的作用、深入研究尿酸的致病机制，对代谢性疾病的防控具有重要意义。
一、高尿酸血症的流行现状
全球高尿酸血症的患病率逐年上升。随着经济的迅猛发展及饮食结构的改变，我国高尿酸血症的患病率亦逐年升高。目前，我国还缺乏全国范围的大样本人群高尿酸血症患病率的流行病学资料；但是据不同地区的报告显示，20世纪80年代初期，北京、上海、广州等发达地区的高尿酸血症患病率仅为1.4%，其中男性1.4%，女性1.3%[1]。来自山东沿海地区的人群报告，至年的5年间高尿酸血症的患病率增加了3.7%，年达到16.7%，尤以30岁以下人群的患病增加为主，升高1~2倍[2]。据年发布的高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识报告，年部分经济发达城市和沿海地区的高尿酸血症患病率高达23.5%[1]。
二、尿酸与高血糖
高血糖／葡萄糖调节异常与糖尿病，作为动脉粥样硬化的高危因素是不争的事实。目前研究发现糖尿病及糖调节受损的患病率在高尿酸血症人群中均明显升高[3]。同时，来自国外随访长达10年以上的前瞻性研究中看到高尿酸血症可显著增加糖尿病的发病风险[4]。尿酸水平每升高1.0mg/dl（60μmol/L），其糖尿病的发生风险增加39%[95%可信区间（CI）：1.34~1.44][5]。不仅如此，尿酸与糖尿病并发症也密切相关，血尿酸水平升高可增加糖尿病并发症的进展风险。尿酸水平每升高1.6mg/dl（96μmol/L），心脑血管疾病、糖尿病肾病、视网膜病变等糖尿病大血管及微血管并发症的患病风险上升28%，死亡风险升高9%[6]。动物研究发现给予别嘌呤醇降低高尿酸小鼠模型的血尿酸水平后，原先的高胰岛素血症较用药前有所好转，且胰岛素敏感性也得到相应改善[7]。细胞研究发现尿酸可通过降低单磷酸腺苷酶的活性，导致磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）及葡萄糖-6-磷酸酶的过表达，进一步增加肝糖输出[8]。由此提示尿酸可能参与了糖尿病的发病，然而，有关高尿酸导致糖尿病的确切机制仍是未解之谜。
三、尿酸能否预测动脉粥样硬化
动脉粥样硬化是目前心血管疾病的最常见病因，尿酸已证实是临床动脉粥样硬化的有害因素。当血尿酸水平≥6.8mg/dl(μmol/L）时，颈动脉粥样硬化斑块的发生风险增加75%[9]。多重危险因素干预研究（MRFIT）、荷兰Rotterdam队列研究等多项大规模前瞻性临床研究表明血尿酸是冠心病的危险因素[10]。尿酸致动脉粥样硬化的可能机制如下：（1）降低一氧化氮的生成[11]：一氧化氮作为抗动脉粥样硬化因子可扩张血管、清理血管内壁附着物、修复血管内皮等，因此高尿酸间接影响血管内皮功能，从而启动动脉粥样硬化的进程。尿酸消耗一氧化氮的机制与上调尿酸精氨酸酶活性、促使内皮型一氧化氮合酶将L-精氨酸转化成尿素有关。（2）增加低密度脂蛋白的氧化[12]：尿酸可促进低密度脂蛋白的氧化修饰，氧化低密度脂蛋白被巨噬细胞吞噬后可形成泡沫细胞，是动脉粥样硬化的重要致病途径。（3）参与氧化应激[13]：在还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶的活化状态下，尿酸可进一步增加活性氧簇（ROS）产物，ROS可损伤血管内皮，引起血管舒张功能下降。（4）促发早期斑块形成[14]：尿酸在血管平滑肌细胞中能与核因子κB(NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）、环氧合酶2共同刺激人单核细胞趋化蛋白1(MCP-1）的产生，MCP-1介导单核细胞黏附血管壁并迁移进入内膜下层，是动脉粥样硬化早期病变的关键因素。
虽然尿酸致动脉粥样硬化的机制比较明确，但尿酸与冠心病间的关系仍然存在争议，主要源于有部分研究结果显示血尿酸水平并不能预测冠心病，其在冠心病的发病过程中并不是主要决定因素[15,16]。究其原因，可能与尿酸具有促氧化、促炎及抗氧化等的多重作用有关。其次是因为尿酸通过肾脏病变导致高血压，再由高血压引发心血管病，其间的多个中间环节致使尿酸与心血管病的关系不那么独立。
四、尿酸与心血管事件之间的J型曲线
尿酸在机体中所发挥的并非完全是反面作用，其作为血液中的重要抗氧化物质，能够清除包括单态氧、超氧自由基和羟自由基在内的多种物质。因此，血尿酸水平增高亦可能是机体发挥保护性代偿作用的表现形式。由此得知，与所有生理指标相仿，血尿酸与健康的关系并不是越低越好。美国3次全国健康与营养调查研究发现，无论在男性还是女性人群中，校正潜在混杂因素后血尿酸水平与心血管死亡率呈J形曲线[17]。有研究表明尿酸水平在5.2~9.0mg/dl（~μmol/L）时心血管死亡率相对较低[17]。国内一项研究对例男性体检人群进行了平均（47.5±4.3）个月的随访，结果显示血尿酸为全因死亡的独立危险因素，过高或过低都将增加全因死亡风险[18]。总体说来，目前虽不知尿酸高低对心血管风险的差异，但从临床角度如何把握尿酸的中等浓度是十分必要的。
五、降尿酸是否有望作为降低心血管事件的干预靶点
已有大样本的临床随机对照试验间接提示了药物降低血尿酸水平对心血管终点事件的保护作用[10,19]，但研究本身并非针对评价降低血尿酸水平对心血管疾病产生的预后影响而设计。国内学者对高尿酸血症人群采取初期评估、制定计划、健康教育、再评估再教育等程序化管理方式后，患者血尿酸水平下降的同时也伴随了其他代谢指标及心血管病变的明显改善[20]。目前尚无足够循证学依据显示降低血尿酸水平可直接降低心血管事件风险，但鉴于高尿酸血症与代谢相关疾病与心血管不良预后密切相关，降尿酸治疗有望成为一种心血管疾病防治的新途径。
综上所述，尿酸与高血糖、动脉粥样硬化之间的关系难以一概而论，是催化剂，亦是清道夫，未来还需更多的大规模临床研究进一步理清尿酸和代谢综合征的因果关系，为心血管疾病的防治提供新的思路。
文献备索
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