重药痛风高尿酸血症药物研发进展

高尿酸血症（Hyperuricemia，HUA）是指血液中尿酸水平异常升高的疾病。部分高尿酸血症患者会出现痛风关节炎、尿酸结石或尿酸肾病等并发症，重者可出现关节破坏、肾功能受损。在中国，成人高尿酸血症的患病率为8.4%，痛风的患病率为1％～3％，并呈逐年上升趋势。

根据国内相关指南，HUA是代谢性疾病（糖尿病、代谢综合征、高脂血症等）、慢性肾病、心血管疾病、脑卒中的独立危险因素。HUA是痛风发生的最重要的生化基础和最直接病因。

HUA患者根据有无痛风症状、有无心血管病或危险因素、以及血尿酸水平可选择痛风治疗、降尿酸治疗、碱化尿液、生活指导等。降尿酸治疗推荐药物包括：

抑制尿酸合成药（黄嘌呤氧化酶抑制剂）别嘌呤醇、非布司他；

增加尿酸排泄药苯溴马隆和丙磺舒；

尿酸氧化酶拉布立酶（用于化疗引起的高尿酸血症）、聚乙二醇化重组尿酸酶培戈洛酶（用于成人难治性痛风）；

尿酸盐阴离子转运蛋白1（URAT1）抑制剂来司诺雷（抑制尿酸重吸收）；

痛风急性发作期的抗炎止痛首选NSAID，二线为秋水仙碱，其次为糖皮质激素。

医保目录收载的非布司他、苯溴马隆、别嘌呤醇、秋水仙碱是我国目前主要的抗痛风制剂。据统计年医院抗痛风制剂中非布司他份额已快速上升至55%，苯溴马隆则快速下降至31%，别嘌呤醇下降至13%，秋水仙碱仅用于急性发作治疗，占比较低。

70年代上市的苯溴马隆从年起因严重肝毒性陆续在一些国家撤市，目前在我国也开始逐步减少使用。

别嘌醇则存在药疹副作用（包括致死性的剥脱性皮炎），使用前宜进行过敏相关的HLA-B基因检测。

非布司他与别嘌醇相比降尿酸作用更强，很少发生过敏反应，可经肝肾双通道排泄，肝肾功能不全患者也可使用。但就在几天前美国FDA发布公告称，经过深入审查评估得出结论，非布司他相比别嘌呤醇会增加心脏相关死亡风险和全因死亡风险。FDA据此要求增加相关黑框警告，并可能将非布司他适应症限制为别嘌醇后的二线治疗。

长期服用秋水仙碱可出现骨髓抑制和肝肾损害。

年美国FDA批准上市尿酸重吸收抑制剂来司诺雷（Lesinurad）口服片，后又批准别嘌醇-来司诺雷复方。来司诺雷仅用于二线治疗，且多个后期阶段临床未达到主要终点，说明书有肾衰的黑框警告，一系列原因使其自上市以来销量惨淡。

HUA及痛风发病率高，但近年却罕有机制明确、疗效好且副作用低的药物上市。目前痛风领域的新药研发主要还是集中在以嘌呤代谢关键酶或URAT1为靶点的降尿酸药物以及尿酸氧化酶这三个方向，在研药物相对较少，包括1个NDA阶段、6个Ⅱ期阶段、1个Ⅰ期阶段药物。

01FYU-

FYU-（Dotinurad）为URAT1抑制剂类促尿酸排泄药，为口服小分子，由日本Mochida制药和富士药品联合开发，年12月在日本提交HUA和痛风的上市申请。

该药研发进展较快，年开始Ⅰ期临床，年启动与苯溴马隆头对头对照的疗效与安全性试验，预计年1月结束。在中国的化合物专利已授权，年到期。

临床前数据显示在人肾刷状缘膜泡中，FYU-抑制尿酸盐重吸收的作用比苯溴马隆强10倍，另外在灵长类试验中，尿酸排泄增加，血尿酸水平显著降低。

02SHR-

SHR为江苏恒瑞的在研1类新药，为URAT1抑制剂类口服片，用于高尿酸血症和痛风。年5月在中国启动Ⅱ期临床。根据相关披露，截至年4月该公司在该研发项目上已投入近?万人民币。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

药物名

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

公司

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

开发阶段

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

URAT1抑制活性　　　　　　　　IC50(μM)

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

丙磺舒

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

默克

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

批准

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

13.23

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

苯溴马隆

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

-

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

批准

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

0.22

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

来司诺雷

　　　　　　　　

（Lesinurad）

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

Ardea

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

批准

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

7.3

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

Verinurad

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

Ardea

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

Ⅱ期

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

0.

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

SHR

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

恒瑞

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

Ⅱ期

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

0.

　　　　　　　　　　　　

该化合物在所有动物（大鼠、狗和猴子）体内试验中显示出一致的PK谱。人体血浆蛋白结合率为98.7%。

03Verinurad

ArdeaBiosciences（已被阿斯利康收购）在其上市药物来司诺雷（Lesinurad）的基础上进行结构优化得到了新一代URAT1抑制剂verinurad，后者相比前者具有更强的药效（倍）和更加优异的URAT1选择性。在美国进行的痛风Ⅱ期临床显示verinurad与别嘌呤醇联用的降低血尿酸效果优于单用别嘌呤醇，但后者的肾黄嘌呤和次黄嘌呤排泄更多。

年阿斯利康因战略原因停止高尿酸血症适应症的开发。现正在进行慢性肾病适应症（包括终末期肾病）的口服制剂的开发。同年在终末期肾病患者（高尿酸血症、蛋白尿和2型糖尿病）中开展了Ⅱ期试验，以评估尿酸水平降低对肾功能结局的影响；年8月试验完成。

04Diacerein

Diacerein（AC-）由台湾安成生物开发，为IL-1β抑制剂、IL-1受体拮抗剂，并能抑制肾脏URAT-1，因此具有抗炎、降尿酸双重作用。其为口服小分子，已开发骨关节炎、痛风、糖尿病等适应症。AC-已完成3个Ⅱ期临床，具有用药长达6个月的安全性数据。最近正在开发的为血友病性关节病适应症。

6年完成的痛风临床显示，血尿酸降至6mg/dl的人数与安慰剂相比差异显著，腹泻占27%。

05Pegadricase

Pegadricase（SSS-11、SEL-）为聚乙二醇化重组假丝酵母尿酸酶，由三生制药于0年外部引进，后于4年授权美国Selecta公司合作开发。

目前美国上市的尿酸酶拉布立海、培戈洛酶均易导致过敏反应，且价格昂贵，限制了其使用。年赛诺菲拉布立海在国内获批上市，用于白血病、淋巴瘤儿童的尿酸水平控制。

Pegadricase的中国Ⅰ期临床在招募中，在美国被列入Ⅱ期临床。Selecta公司还在利用其SyntheticVaccineParticle技术开发SEL-，该药为非免疫原性的pegsiticase，已进入Ⅱ期。

06重组尿酸氧化酶

修正药业正在开发重组尿酸氧化酶，静注用于与肿瘤放疗和化疗相关的急性高尿酸血症。3年开始Ⅱ期临床。

07NC-

NC-为黄嘌呤氧化酶抑制剂，由日本Nippon公司开发，用于治疗痛风患者的高尿酸血症。0年开始Ⅰ期临床，年公布的数据显示，治疗组不良反应发生率为13%，包括头痛、口腔炎、白细胞增加。

08TMX-

TMX-及TMX-DN由日本Teijin公司开发，其为非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，为口服片剂，用于治疗高尿酸血症、痛风和糖尿病肾病。-年分别开始针对高尿酸血症和痛风、糖尿病肾病的Ⅱ期临床。

参考：

NMPA/CDE；

药融数据，PharnexDatamonitor；

FDA/EMA；

相关公司公开披露；

doi:10./X(PMC)；

doi.org/10./..；

doi.org/10./j.bmcl..12.；

doi.org/10./j.bmcl..12.等。

猜你喜欢

最新多发性骨髓瘤药物市场综述

中国CRO行业的昨天、今天和明天

气质联用仪分析仪器专栏，欢迎您的认购！

抗体药公司做化药

以色列生命科学:智慧和创新的中心

戳原文，即可进入药融圈







































白癜风的治疗过程
北京中科中医院好不好


转载请注明地址:http://www.dqjpu.com/zcmbyy/19341.html