TheDifferentTherapeuticChoiceswithARBs.WhichOnetoGive?When?Why?
肾脏终末器官损害及高尿酸血症高血压患者的ARB选择
近期，CsabaAndra′sDe′zsi在AmJCardiovascDrugs（，16:–）刊文，对ARBs降压外各种获益的现有证据进行审查，强调了与具体参照药物相比，各种特定ARBs的差异及相关研究结果的治疗意义。需注意，高血压患者的个体化治疗非常重要，尤其对终末器官损害风险增加的高血压患者。本文节选肾脏终末器官损害及高尿酸血症高血压患者的ARB选择部分，与大家共享。
1肾脏终末器官保护在慢性肾脏病（CKD）患者中，无论肾脏衰竭的病因如何，机体在适应肾脏功能性组织损失的过程中均会发生血液动力学改变。RAAS的激活可增加肾小球内压力，导致毛细血管损伤，加重蛋白尿及随之而来的间质炎症及纤维化。蛋白尿是终末期肾脏疾病（ESRD）及死亡率的独立危险因素，降低蛋白尿可减缓肾小球滤过率的下降速率。因此，血压控制及降低蛋白尿在伴或不伴有DM的高血压患者的CKD管理中发挥了关键作用[1,2]。
近期网络荟萃分析显示，ARBs是预防ESRD最有效的降压药物，与安慰剂相比，ARBs治疗具有显著获益[3]。在糖尿病肾病患者中，ARBs可抑制氧化应激及炎症，故肾脏应激标志物水平较高者在氧化应激标志物改善及尿白蛋白排泄率降低方面的获益最显著[4]。
RENAAL研究显示，与安慰剂相比，在传统降压治疗基础上加用氯沙坦可使合并糖尿病肾病的高血压患者的ESRD风险降低28%，尿蛋白排泄率降低35%[5]。
IDNT研究显示，与安慰剂相比，厄贝沙坦可使合并糖尿病肾病的高血压患者血肌酐水平加倍及ESRD风险分别降低33%和23%。与氨氯地平相比，厄贝沙坦的上述获益会更显著[6]。此外，高剂量厄贝沙坦还可持续降低尿白蛋白排泄率，且即使停用所有降压治疗后仍具有这种作用[7]。
近期一项对包括ONTARGET研究、TRANSCEND研究、DETAIL研究、INNOVATION研究、AMADEO研究及VIVALDI研究等在内的、主要在糖尿病患者中开展的20项研究的荟萃分析发现，替米沙坦治疗可有效改善蛋白尿或预防其进展。与其他ARBs、ACEIs及其他治疗相比，替米沙坦可显著降低尿白蛋白/蛋白排泄及尿白蛋白/蛋白-肌酐比的百分比，降幅分别为20%、14%和40%[8]。
另有研究发现，与安慰剂相比，在传统治疗基础上加用缬沙坦可显著降低合并晚期CKD的高血压患者的肾功能下降速率、血肌酐水平加倍的发生风险，并可延缓ESRD的发生[9]。MARVAL研究表明，在伴或不伴高血压的合并微量白蛋白尿的2型糖尿病患者中，缬沙坦治疗可显著降低尿白蛋白排泄率的增高。此外，与氨氯地平相比，缬沙坦还可显著增加蛋白尿恢复正常者的比例（29.9vs.15.5%）[10]。另有一项开放标签、观察性研究发现，缬沙坦可使37.6%的高血压患者蛋白尿减少超过50，使18.9%的患者蛋白尿恢复正常；与非糖尿病者相比，上述作用在合并DM的高血压患者中更显著[11]。
CALM研究显示，坎地沙坦可使尿白蛋白/肌酐比值降低30%[12]。
ROADMAP研究显示，奥美沙坦可增加糖尿病患者发生微量白蛋白尿所需的时间。但是，在合并冠心病的患者中，与安慰剂组相比，奥美沙坦组心血管死亡发生率更高[13]。ORIENT研究对合并明显肾脏疾病的糖尿病患者的观察也发现，奥美沙坦组的心血管死亡发生率更高[14]。另一项有关DM患者的回顾性队列分析同样发现，应用奥美沙坦可增加全因住院或全因死亡风险；具体来说，在有CVD病史者及合并CKD者中，上述风险可分别增加11%和21%[15]。奥美沙坦增加致死性CV事件风险的作用可能归因于奥美沙坦的强化降压作用即所谓的J型曲线的结果。
2高尿酸血症几项观察性研究表明，高尿酸血症是CVD的独立危险因素。有研究发现，约有25%的高血压患者存在血尿酸（SUA）水平增高；而袢利尿剂及噻嗪类利尿剂可进一步增加高血压患者的SUA水平[16,17]。研究发现，肾尿酸转运蛋白（URAT1）参与介导了ARBs对SUA水平的影响。氯沙坦及普拉沙坦（pratosartan）是URAT1的强效抑制剂。但是，目前尚缺乏坎地沙坦、奥美沙坦及缬沙坦对URAT1具有抑制作用的相关证据。有研究发现，ARBs在较高浓度时可反向刺激URAT1。而上述反向刺激作用可能会增加SUA的水平[18]。
替米沙坦对URAT1仅存在顺向抑制作用，无反式刺激作用。但是，替米沙坦经尿排泄率不足0.02%，故临床未发现其对尿酸排泄有影响[18]。
在健康及高血压受试者中，氯沙坦均可增加尿酸排泄，降低SUA水平。但坎地沙坦可轻度显著增加尿酸水平[19–21]。依普沙坦则对轻中度原发性高血压患者的SUA浓度或尿酸排泄无影响[22]。近来，有研究发现，厄贝沙坦治疗可降低SUA水平，但是该作用仅见于基线SUA水平较高的患者中[23]。
小结大量设计良好、具有强力统计学效力的临床试验结果显示，氯沙坦及厄贝沙坦可用于治疗糖尿病肾病，应被作为糖尿病肾病患者的首选ARBs。此外，缬沙坦及坎地沙坦也能为糖尿病肾病患者带来获益。近期一项荟萃分析显示，与其他ARBs相比，替米沙坦降低蛋白尿的作用可能更好。鉴于目前可应用的ARBs非常多，糖尿病患者（尤其是合并CKD的糖尿病患者）应避免应用奥美沙坦，因为有数据提示其在该人群中应用时可能会增加CV风险。
尿酸水平较高的患者应用ARB时应选择氯沙坦。此外，治疗剂量的厄贝沙坦可能也具有保护作用。替米沙坦对尿酸排泄无影响，而坎地沙坦、奥美沙坦及缬沙坦则可能会增加高尿酸血症的风险。
参考文献：
1.RemuzziG,BertaniT.Pathophysiologyofprogressivenephropathies.NEnglJMed.;:-56.
2.RuggenentiP,etal.Progression,remission,regressionofchronicrenaldiseases.Lancet.;:-8.
3.PalmerSC,etal.Comparativeefficacyandsafetyofbloodpressure-loweringagentsinadultswithdiabetesandkidneydisease:anetworkmeta-analysis.Lancet.;():-56.
4.OgawaS,etal.AngiotensinIItype1receptorblockersreduceurinaryoxidativestressmarkersinhypertensivediabeticnephropathy.Hypertension.;47:-.
5.BrennerBM,etal.Effectsoflosartanonrenalandcardiovascularout能治愈白癜风的医院北京什么医院治白癜风比较出名
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