目的:探讨非布司他对痛风伴高尿酸血症患者的临床有效性及安全性。
方法:对60例痛风伴高尿酸血症患者进行随机双盲对照研究,受试者按1∶1∶1的比例随机分配至非布司他40mg/d治疗组(A1)、非布司他80mg/d治疗组(A2)和别嘌呤醇mg/d治疗组(A3),对3组患者治疗过程中血清尿酸水平、肝肾功能、不良事件情况进行比较。
结果:3组患者治疗后血清尿酸均较基线水平明显下降(P0.05),其中A2、A3组较A1组下降更明显(P=0.),A2和A3组间未见明显差异(P=0.)。A2组最后3个月血清尿酸持续μmol/L(6mg/dL)的病例数多于A1组,与A3组比较差异无统计学意义。A2组在治疗初期痛风急性发作的发生率高于A1、A3组,差异具有统计学意义,A1、A3组间的发生率差异无统计学意义。3组患者治疗前后肝肾功能、不良反应比较,差异无统计学意义。
结论:非布司他具有良好的降低血清尿酸作用,非布司他80mg/d临床疗效优于非布司他40mg/d,但早期诱发痛风急性发作的可能性也明显增加
关键词痛风;高尿酸血症;非布司他;别嘌呤
痛风是嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少所引起的一种晶体性关节炎,是临床常见病之一。高尿酸血症是痛风发生的最重要的生化基础,长期有效地控制血尿酸水平是痛风治疗的主要目标。别嘌呤醇是目前临床唯一用于抑制尿酸合成的药物,其疗效已得到肯定,但由于别嘌呤醇仅对还原性的黄嘌呤氧化酶(XO)有抑制作用,在别嘌呤醇与XO相互作用中,XO可由于酶中的钼活性中心自发性还原而恢复活性,导致别嘌呤醇临床疗效下降。此外,由于别嘌呤醇为嘌呤类似物,不可避免地造成对嘌呤和嘧啶代谢的其他酶活性的影响,导致不良反应较多[1-2]。因此,临床迫切需要新的降尿酸药物。非布司他[3]是一种新型的非嘌呤类XO抑制剂,能选择性抑制XO,不受酶氧化还原状态影响,不良反应较小,年2月获得美国FDA批准,用于长期治疗慢性痛风患者的高尿酸血症,目前国内尚未在临床广泛使用。本研究通过不同剂量的非布司他治疗与别嘌呤醇对照,评价其治疗痛风伴高尿酸血症的有效性及安全性。
1对象与方法
1.1研究对象选取年6月至10月在我院门诊就诊的痛风缓解期患者60例。
入选标准:
(1)签署知情同意书并能遵守研究方案要求者;
(2)年龄18~70岁;
(3)既往有痛风发作史,符合美国风湿病学院(ACR)急性痛风关节炎的诊断标准;
(4)血清尿酸≥μmol/L。
排除标准:
(1)近2周有痛风发作者;
(2)继发性高尿酸血症者;
(3)肝肾功能异常者(ALT、AST正常值1.5倍,Cr超过正常上限者;
(4)血白细胞计数(WBC)4.0×/L,血小板计数(PLT)×/L,血红蛋白(Hb)90g/L,或有其他血液系统疾病者;
(5)未控制的高血压(BP≥/mmHg)及糖尿病者(空腹血糖8.5mmol/L);
(6)消化道溃疡活动期、恶性肿瘤、既往有脑梗塞者,有酗酒史者,应用强的松治疗者;
(7)应用影响尿酸代谢或排泄的药物且不能或无法停用以下药物者:硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、噻嗪类利尿剂、阿司匹林(mg/L)或其他水杨酸盐。
1.2研究方法详细记录60例患者病史、用药情况、伴发疾病,按1∶1∶1的比例随机分配至A1组、A2组及A3组。A1组服用40mg非布司他片(南京海辰药业有限公司研制),每日1次,每次1片(40mg)。A2组每日服用80mg非布司他片(南京海辰药业有限公司研制),每日1次,每次1片(80mg)。A3组每日服用mg别嘌呤醇片(上海信谊万象药业股份有限公司生产),每日3次,每次1片(mg)。治疗期为24周。在双盲治疗期开始后前4周每日给予美洛昔康7.5mg/d预防急性痛风发生。
1.3观察指标治疗过程中按统一标准测定身高、体重、血压,计算BMI。定期检测肝功能、肾功能、血脂、血糖,血常规、尿常规。采用生化试验方法检测肝功能、肾功能、血脂、血糖。采用血细胞自动分析仪检测血常规,尿分析仪干化学法检测尿常规。比较3组患者治疗前后生命体征及实验室检查指标的变化,比较3组不良事件的发生率。用药过程中出现以下任一情况时,停药7d复查指标,如达不到用药标准则终止试验,如恢复正常则继续用药:ALT或AST≥正常上限2倍;Cr大于正常值上限;白细胞计数3.0×/L;血小板计数80×/L;中性粒细胞绝对值1.5×/L。1.4统计学方法采用SPSS17.0软件对数据进行统计分析。计量资料采用均数±标准差描述,各组治疗前后比较采用非参数检验,各组之间比较采用方差分析。
2结果
2.1患者一般情况本组患者平均年龄(54.68±10.09)岁,男59例,女1例,平均BMI(25.17±2.58)kg/m2,平均尿酸水平(.27±95.42)μmol/L,其中合并高血压病者31例,2型糖尿病7例,前列腺增生4例,高脂血症5例,冠心病2例。各组间基线性别、年龄、体重、BMI、血压、血糖、尿酸水平及伴发疾病情况比较差异无统计学意义,见表1。
2.2疗效观察(1)最后3个月(第16周末、20周末、24周末)3组血清尿酸持续μmol/L的比例A2组与A3组均达到40%,较A1组(26.67%)高(P=0.);治疗12周和24周后3组血清尿酸μmol/L的比例也是A2和A3组较高(均P0.01),见表2。(2)3组治疗过程中血清尿酸较治疗前均有明显下降(P0.05),其中A2、A3组较A1组下降更明显(P=0.),A2和A3两组尿酸降低幅度相当(P=0.),治疗12周后3组血清尿酸下降幅度分别为:A1组:32.28%,A2组:41.06%,A3组:46.79%,A2、A3组较A1组下降更明显(P=0.);治疗24周后3组血清尿酸下降幅度分别为:A1组:31.97%,A2组:32.88%,A3组:39.76%,A3组较A1、A2组下降明显(P=0.)。见图1。
表2治疗过程中患者血清尿酸μmol/L的比例
2.3安全性比较(1)3组在治疗过程中共有15例受试者脱落,其中A1和A3组各一例失访,余13例均因不良事件终止试验,A1组4例(1例痛风发作、1例性欲减退、1例心梗发作,1例转氨酶升高),A2组5例(2例转氨酶升高,1例肌酐升高,1例左上腹痛、1例痛风发作),A3组4例(3例转氨酶升高,1例面神经炎),3组失访率类似(P=0.)。2例严重不良事件是心梗发作、面神经炎,患者均住院治疗,考虑与研究药物无关。其余不良事件有血糖升高、胃部不适、蛋白尿、大便次数增多等,均为轻度不良事件,3组临床不良事件的发生率比较,差异无统计学意义。(2)60例患者在治疗过程中痛风急性发作总次数为70例次(3组分别为22、30和18例次),发生在第1个月者25例次(分别为6、14和5例次),占35.7%。A2组在治疗初期痛风急性发作的发生率高于A1、A3组,A1、A3组间的发生率比较差异无统计学意义。经过4周的降尿酸治疗后,A2组痛风急性发作率下降,与A1、A3组比较差异无统计学意义。(3)3组治疗前后ASL、ALT、BUN、Cr均无明显变化,见表3。
3讨论
非布司他是一种新的非嘌呤类选择性黄嘌呤
氧化酶抑制剂,较别嘌呤醇具有更高的XO选择性,对嘌呤或嘧啶代谢的其他酶类没有影响。
国外已有多项针对非布司他降低尿酸疗效的研究[4-5],显示非布司他能有效降低血清尿酸水平,且轻度或中度肾功能损害的患者使用剂量和疗效不受影响。本研究结果提示非布司他40mg/d、80mg/d均具有明显的降低尿酸作用。3组治疗后血清尿酸较基线水平都有明显下降,在治疗初期阶段,非布司他80mg/d治疗组血清尿酸下降幅度明显优于非布司他40mg/d治疗组及别嘌呤醇组。随着治疗时间延长,非布司他80mg/d治疗组尿酸水平有上升趋势,考虑可能与治疗过程中部分患者因痛风急性发作引起尿酸波动有关。本研究在药物治疗第1个月非布司他80mg/d治疗组痛风急性发作的发生率显著高于非布司他40mg/d治疗组及别嘌呤醇组。而随着治疗时间延长,3组间痛风急性发作发生率比较差异无统计学意义。由图1可看出在治疗前4周非布司他80mg/d治疗组的降尿酸幅度明显大于非布司他40mg/d治疗组和别嘌呤醇组,考虑治疗初期大剂量的非布司他痛风急性发作的发生率高可能与血尿酸降低速度较快有关。建议在治疗初期合用秋水仙碱、非甾体类消炎药等预防痛风急性发作。
本研究结果提示非布司他80mg/d治疗组达到血清尿酸μmol/L目标的病例数多于非布司他40mg/d治疗组,与别嘌呤醇组相当,但从作用机制上看非布司他与别嘌呤醇相比较还有2个特别之处:(1)非布司他能够同时且高效地抑制氧化型和还原型黄嘌呤氧化酶;(2)药物-酶复合物极其稳定,降尿酸作用较别嘌呤醇更强[6]。一项例高尿酸血症的相关研究[5]也发现非布司他较别嘌呤醇具有更好的降尿酸效果,本研究由于样本量有限,未看到非布司他80mg/d与别嘌呤醇mg/d明显的疗效差异,如扩大样本量,结果可能会有差异。
本研究中3组中均有因2次谷丙转氨酶或谷草转氨酶≥2倍正常值而退出研究的患者,3组间无统计学差异,退出研究的患者经保肝治疗后转氨酶可恢复至基线水平。非布司他80mg/d治疗组有1例因肌酐升高而退出研究,退出研究后予保肾治疗,随访6个月患者肌酐仍处于正常上限水平。目前尚不能确定肝损、肾损是否与研究药物有关。别嘌呤醇由于主要代谢产物半衰期较长(14~26h),且在肌酐清除率降低的肾功能受损患者中会进一步延长,故慢性肾功能受损患者在治疗过程中需少别嘌呤醇用量[7],以免影响治疗效果。而初步研究提示,非布司他可用于治疗轻至中度肾功能受损的高尿酸血症患者,对于有严重的肝病(Child-Pugh分级C级)和严重肾病(肌酐清除率30mL/min)的患者也同样安全,主要是因为非布司他主要经肝代谢或轭合化,对于轻至中度肝、肾功能受损的患者不需调整剂量。由于本研究未纳入肝、肾功能不全患者,故不能得出非布司他与别嘌呤醇在肝、肾功能方面作用的差异。
非布司他作为一种新的非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂,多项随机、对照临床试验[4,9]证实其不仅具有强力、迅速的降低血清尿酸浓度作用,而且降尿酸疗效显著优于现行标准用药别嘌呤醇。本研究中虽然总体疗效类似,但在治疗初期非布司他80mg/d较别嘌呤醇mg/d有更强的降尿酸作用。因此非布司他在临床上可作为虽经别嘌呤醇治疗、但未达到血清尿酸浓度推荐控制目标或不能耐受别嘌呤醇治疗的高尿酸血症患者的新选择。
随着饮食结构的变化,痛风的患病率呈明显上升趋势,而高尿酸血症则为导致痛风的基础原因,临床中降低并维持血清尿酸浓度6mg/dL[10]对控制痛风发作及进展至关重要。长期以来降尿酸药物选择有限,对于肝、肾功能不全的患者更是无从选择,本研究中,与别嘌呤醇及40mg/d非布司他比较,80mg/d的非布司降低尿酸水平更快,幅度更大,且更持久稳定,而没有增加肝肾功能损伤及其他不良事件,患者依从性也类似,因此可能是临床上较为有效和安全的剂量选择,为痛风伴高尿酸血症患者带来了新的希望。
4参考文献
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