痛风是嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄减少而致的血尿酸水平升高，单钠尿酸盐晶体在关节、软骨和肾脏等沉积所致的一种代谢性疾病。其主要表现为反复发作性关节红、肿、热、痛与功能障碍，甚至关节畸形、肾石病及尿酸性肾病。而尿酸排泄减少或生成增多所致的高尿酸血症是痛风的主要病因。
近年来，痛风及高尿酸血症的患病率逐年上升。流行病学研究表明，美国成年人痛风患病率为3.9%，全美有约万痛风患者。在中国，成人高尿酸血症的患病率为8.4%，且男性高于女性，分别为9.9%、7.0%；城市居民明显高于农村居民，分别为14.9%、6.6%；人均国内生产总值（GDP）水平较高的地区，高尿酸血症患病率也较高。
高尿酸血症不仅是痛风的直接诱因，还与代谢综合征、2型糖尿病、高血压、心血管疾病、慢性肾病等密切相关。
目前，用于抗高尿酸血症的药物主要有3大类：黄嘌呤氧化酶抑制剂、尿酸盐阴离子转运蛋白1（URAT1）抑制剂和尿酸氧化酶。
1黄嘌呤氧化酶抑制剂
黄嘌呤氧化酶（XO）是一种核苷酸的分解代谢酶，能催化次黄嘌呤氧化为黄嘌呤，并可继续催化黄嘌呤转化为尿酸，是体内尿酸生成的关键酶。黄嘌呤氧化酶和黄嘌呤脱氢酶（XDH）是黄嘌呤氧化还原酶（XOR）在体内的两种存在形式，通常以黄嘌呤脱氢酶形式存在。而两种形式可互相转化，即黄嘌呤脱氢酶通过可逆的巯基氧化作用或不可逆的蛋白水解转化为黄嘌呤氧化酶。
黄嘌呤氧化酶抑制剂是以黄嘌呤氧化酶作为靶点，通过抑制其作用减少尿酸生成，从而有效降低血尿酸水平。
1.1别嘌呤醇
别嘌呤醇是一种嘌呤类似物，能抑制黄嘌呤氧化酶作用，减少尿酸产生。别嘌呤醇于年被美国FDA批准上市以来被广泛用于临床。目前，该药仍然是大多数国家痛风指南中推荐的抗高尿酸血症的一线用药。
临床研究发现，别嘌呤醇降尿酸的效果随着用量增加而增大，但大剂量别嘌呤醇又易导致致命性过敏反应，虽然发生率较低，但后果严重，甚至死亡，故临床医师不愿意加大别嘌呤醇的用量。年《高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识》中指出，别嘌呤醇相关的致命性过敏反应与白细胞抗原HLA-B*基因密切相关，朝鲜族慢性肾病Ⅲ期患者（HLA-B*基因为12%）及中国汉族、泰国人（HLA-B*基因为6%～8%）中HLA-B*基因阳性者比白种人高（白种人HLAB*基因仅为2%），发生致命性过敏反应的风险更大。因此，亚裔人群在使用别嘌呤醇前，应该进行HLA-B*快速聚合酶链反应（PCR）检测。在年美国风湿病学会发布的痛风治疗指南中也明确指出，为避免发生致死性过敏反应，别嘌呤醇高危人群（包括汉族人群）在用别嘌醇治疗前需检测HLA-B*基因。因此，别嘌呤醇的安全性制约了其在临床中的应用。
1.2非布司他
非布司他（febuxostat、非布索坦）是一种非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，由帝人株式会社研发，并授权多家公司开发。年，非布司他在美国上市，用于痛风患者的高尿酸血症治疗。随后，该药又分别在欧美、日本、中国上市。目前，武田公司还在开发该品种的缓释剂型febuxostatXR、TMX-67XR，年5月在美国已进入III期临床。
非布司他与别嘌呤醇不同，对黄嘌呤氧化酶和黄嘌呤脱氢酶均具有较高的亲和力，而别嘌呤醇对黄嘌呤脱氢酶的亲和力较弱，需要重复大剂量给药以维持作用。非布司他在结构上与嘌呤或嘧啶不同，是噻唑类衍生物，对参与体内嘌呤和吡啶代谢的大部分酶并没有影响，而别嘌呤醇及其活性产物别嘌呤二醇结构与嘌呤类似，能影响体内正常嘌呤的代谢。
非布司他口服后1h吸收率达85%，半衰期为4～18h，每日仅需口服一次，主要在肝脏代谢，经肠道和尿路排泄的量几乎相同。非布司他可有效降低患者高尿酸水平，并优于别嘌呤醇，而且对别嘌呤醇过敏患者亦安全有效。对有肝/肾脏疾病的患者安全性较高，因而，对于轻度或中度肝/肾衰竭的患者，应用时不必考虑剂量的调整。
非布司他自年上市以来，销售一直呈现上升趋势，年的销售额将近4亿美元，并在临床应用中获得认可。在中国，非布司他已在年由江苏恒瑞医药股份有限公司等3家公司上市，而处于申报审评中尚有几十家，可见国内对该药临床应用的前景还是非常乐观的。
1.3托匹司他
托匹司他（topiroxostat）是一种新型黄嘌呤氧化酶抑制剂，由FujiYakuhin公司与SanwaKagaku公司联合开发，年6月被日本批准上市，用于痛风或非痛风患者的高尿酸血症治疗。除日本外，其他国家对托匹司他的开发极少。不过，在年7月11日，南京华威医药科技开发有限公司申报了该药原料及片剂的3.1类新药。
托匹司他是非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，对黄嘌呤脱氢酶和黄嘌呤氧化酶均有抑制作用，因而其降低尿酸的作用要强于别嘌呤醇，且对心血管系统无不良影响。托匹司他可显著降低伴有或不伴有痛风的慢性肾病III期患者高尿酸水平，且安全性较好。
1.4其他
目前，黄嘌呤氧化酶抑制剂类的研发品种较少，武田公司非布司他缓释胶囊已在美国进入III期临床，而别嘌呤醇的两个复方制剂lesinurad＋allopurinol和allopurinol＋bucillamine也分别进入了III期和II期临床研究。韩国LG生命科学有限公司的LC-也已进入I期临床。我国浙江奥默生物医药有限公司也参与了该类药物的研发（Aom-），但尚处于早期阶段。此外，还有日本化药株式会社的NC-也处于临床前阶段。
2URAT1抑制剂
人体内尿酸的排泄主要通过肾脏、胃肠道等途径排出体外，其中约70%的尿酸是经肾脏排泄的。而高尿酸血症患者中约有90%是由尿酸排泄障碍引起。URAT1是一个重要的肾脏尿酸盐转运体，主要位于肾皮质近曲小管的上皮细胞刷状缘，主要参与尿酸在肾近曲小管的重吸收。URAT1基因突变将导致低尿酸血症，而URAT1基因敲除小鼠也表现出尿酸排除增加和低尿酸血症，提示URAT1是肾脏尿酸代谢的重要转运蛋白。URAT1抑制剂通过抑制肾脏URAT1对尿酸重吸收作用，增加尿酸排泄，控制血尿酸水平的效果显著。
目前，该类品种主要是较早上市的苯溴马隆（benzbromarone）和丙磺舒（probenecid）。苯溴马隆的作用机制、疗效与丙磺舒相似，通过抑制肾小管尿酸重吸收而增加尿酸排泄，但在肾功能不全患者中比丙磺舒更有效。然而，欧洲临床研究发现，苯溴马隆有爆发性肝炎的风险，法国因此而撤市，美国也因其不良反应拒绝批准该药上市，但该药在中国临床应用较多。
虽然近年来URAT1抑制剂类药物并没有新品种上市，但研发中却有几类药物受到了较多
转载请注明地址:http://www.dqjpu.com/zcmbwh/103318.html
